《纽约客》特稿｜《众病之王》作者新作：我们看不见的致癌物

《纽约客》特稿｜《众病之王》作者新作：我们看不见的致癌物

本文发表于2023年12月18日出版的《纽约客》杂志印刷版，原标题为“Sleeper Cells.”-All the Carcinogens We Cannot See。

作者简介：悉达多·穆克吉（Siddhartha Mukherjee）是《众病之王》（The Emperor of All Maladies）的作者，并因此获得普利策奖。他的新书是《细胞之歌》。

细胞增殖的网格。

一系列物质——包括微粒空气污染——可能会通过诱发炎症级联反应和刺激突变细胞（之前处于休眠状态）形成肿瘤来促进癌症的发生。图片：Evan M. Cohen

1970年代，加州大学伯克利分校的生物化学家布鲁斯-埃姆斯（Bruce Ames）设计了一种方法来测试化学物质是否会致癌。当时，癌症生物学的各种信条已经确立。癌症源于基因突变——细胞DNA序列的改变通常会导致细胞分裂失控。这些突变可能是遗传的，也可能是由病毒诱发的，或者是由分裂细胞中的随机复制错误产生的。它们也可能由物理或化学介质产生：辐射、紫外线、苯。有一天，埃姆斯发现自己在阅读薯片包装上的成分表时，不禁怀疑用作防腐剂的化学物质的安全性。

但如何捕捉致癌物质呢？你可以让啮齿动物接触可疑的化学物质，看它是否会患上癌症；毒理学家世世代代都是这么做的。但这种方法太慢，成本太高，无法在足够大的范围内使用。埃姆斯——一个偏爱宽翻领斜纹软呢夹克和非正统领带的肢体灵活的家伙——想到了一个主意。他推断，如果一种药剂会导致人体细胞的DNA发生突变，那么它也有可能导致细菌细胞发生突变。埃姆斯有一种测量细菌突变率的方法，他利用生长迅速、易于培养的沙门氏菌菌株，对其进行了几十年的研究。他和几位同事一起建立了这种测定方法，并发表了一篇概述该方法的论文，标题非常醒目：“致癌物质就是诱变剂”。所谓的埃姆斯诱变剂试验至今仍是实验室筛选可能致癌物质的标准技术。

包括埃姆斯在内的科学家们从一开始就意识到，这种试验并不是一种全面的捕捉致癌物质的方法。例如，流行病学家发现，接触某些类似雌激素的化学物质，如己烯雌酚（DES），会增加患阴道癌、宫颈癌和乳腺癌的风险。(毒理学家在小鼠和大鼠身上也发现了类似的结果。）然而，DES在细胞培养中并不具有明显的致突变性；其致癌机制仍在探索之中，但可能涉及驱动激素反应细胞的生长或改变癌症相关基因的表达。随着时间的推移，更多种类的致癌物质被列入清单。癌细胞的一个特点是它们能避免被免疫系统检测到。因此，环孢素等抑制免疫系统的化合物被认为是促癌化学物质，尽管它们不会导致DNA变异。

但是，致癌过程中的一些谜团一直困扰着毒理学家。今年秋初，我与加州大学旧金山分校的癌症遗传学家艾伦-巴尔曼（Allan Balmain）讨论了这个问题。七十多岁的巴尔曼出生于苏格兰威克，说起话来仍带着苏格兰口音。他穿着一件有明显破洞的羊毛衫，但与他闪烁的眼睛的矢车菊蓝色相得益彰。他告诉我：“几乎所有发现和分类致癌物的标准模型都依赖于致癌物对癌细胞的影响。“巴尔曼认为我们的思维过于狭隘。他暗示了癌症流行病学的未解之谜。例如，自1995年以来，美国青年男女的结直肠癌发病率几乎翻了一番。在世界某些地区，不吸烟的年轻成年人的肺癌发病率急剧上升。尽管研究人员对其原因提出了各种理论，但总感觉有些诱发癌症的因素躲过了我们的检测仪器。就好像在致癌物质的宇宙中潜伏着暗物质一样。

我们站在通往巴尔曼实验室的通道上，实验室位于使命湾第三大街的一个通风玻璃中庭内。几个街区之外，一座巨大的马克-迪-苏韦罗（Mark di Suvero）雕塑耸立在草坡之上，这是一个重达数吨的钢制组合体，有四条阶梯状的腿和伸出的横梁。我被眼前的景色深深震撼了。如果没有草地和山丘，这件作品可能会被当成盘旋在校园上空的建筑起重机。巴尔曼也在谈论背景。癌细胞在正常细胞的包围中生存和生长——埋藏在正常组织的景观中。难道我们不应该把关注点延伸到癌症产生的更大生态系统吗？

在他的引导下，我来到他的办公室，这里干净整洁，井井有条，看起来就像家政人员刚来过一样。在2020年的一项研究中，他和一组研究人员让小鼠接触20种已知或疑似人类致癌物质。肿瘤形成后，研究小组分析了它们的DNA。巴尔曼告诉我：“这些都是强效的、公认的致癌物质。““你可以预料到，长出来的肿瘤会充满突变”。这是因为破坏DNA的化学物质具有标志性的突变效应，这种效应不仅存在于与癌症有关的特定基因中，而且存在于整个基因组中。但就其中17种化学物质而言，它们与突变之间并没有明确的联系。巴尔曼说：“这是一个令人大跌眼镜的结果。因此，我真的开始怀疑它们是否改变了癌症周围的细胞。”

八十年代，也就是巴尔曼开始研究癌症后不久，该领域的主流是一步步"多重打击"的致癌模型。正常细胞获得一种基因突变，然后是另一种，再然后是另一种，一个基因接一个基因地向恶性细胞发展。也许一个基因突变过度激活了一个促进细胞分裂的基因，另一个基因突变抑制了一个在发现异常时引发细胞死亡的基因，第三个基因突变破坏了一个专门修复DNA的基因。巴尔曼告诉我：“这对某些癌症来说是绝对正确的，故事就是这样发展的。但至少有一项40年代进行的小鼠研究表明，癌症的发生也可能遵循不同的轨迹。这是一个不符合标准致癌模型的实验。”

在实验中，牛津大学的两位研究人员艾萨克-贝伦布鲁姆和菲利普-舒比克召集了一组小鼠，在每只小鼠的背上剪下一块毛，然后在毛上涂上DMBA，这是一种在煤焦油中发现的与癌症有关的化学物质。然而，38只小鼠中只有一只出现了恶性病变。当研究人员在同一部位涂抹巴豆油时，结果却大相径庭。(巴豆油是从一种亚洲树木的种子中提取的一种起泡发炎的液体，被用作催吐剂和皮肤脱落剂）。现在，恶性肿瘤在半数以上的小鼠身上出现。顺序很重要。将涂抹顺序颠倒一下——先涂巴豆油，后涂焦油——就不会出现肿瘤。

这就好像是已知的致癌物质DMBA给细胞注入了活力，而巴豆油则将其推向了恶性肿瘤。贝伦布鲁姆和舒比克认为巴豆油是一种"促进"剂：这是一种新型致癌物质，似乎是通过炎症反应发挥作用的。炎症可能导致癌症的观点并不新鲜。1870年代，维也纳外科医生亚历山大-冯-维尼瓦尔特（Alexander von Winiwarter）就提出，癌症是伤口未完全愈合的结果。但巴豆油在什么意义上是一种致癌物质呢？只用巴豆油涂抹的小鼠并没有长出肿瘤。巴豆油通过了对细菌进行的标准埃姆斯试验，以及使用果蝇细胞进行的更灵敏的埃姆斯试验。即使在动物细胞中也呈阴性。总之，没有证据表明它会导致DNA变异。

那么，它到底起了什么作用，为什么只有在使用了煤焦油化学物质之后才会产生恶性作用呢？是的，它引起了炎症，但很多东西都会引起炎症。皮肤感染葡萄球菌会产生强烈的炎症状态，但它不会导致皮肤癌。这个谜团困惑了癌症生物学家几十年。如果这种机制不是偶然的好奇，而是我们刚刚开始了解的疾病的主要来源呢？如果是这样，又是什么样的物质会刺激受害者致死呢？

科学调查和侦探小说一样，都是在一种认识论体系、一种认知方式中进行的。要找出凶手，我们可能需要首先确定谋杀的方法。但有时，这可能是一个比我们预想的更复杂的难题；凶器可能涉及多种因素。在阿瑟-柯南-道尔的《花斑带之谜》中，夏洛克-福尔摩斯一直在提防一个神秘的杀手，这个杀手似乎可以穿门而过。他醒着坐在一个房间里，紧张地等在通风口。凶手原来是一条毒蛇，它通过绳子爬进通风井，毒死了受害者。然而，毒蛇并不是唯一的原因：它是必要的，但还不够。凶手必须先把蛇鞭打得发狂——让它发火——它才会发动攻击。在《巴斯克维尔的猎犬》中，猎犬并没有咬死受害者，而是吓死了他。猎犬之所以致命，是因为它被涂上了磷光物质，还因为一个特定的背景：受害者被一个传说吓坏了，这个传说说他的祖先被一个超自然的怪物缠住了。柯南-道尔对这些附加情节情有独钟，因为它们增加了悬疑的复杂性。

几十年来，化学刺激剂给致癌物猎人带来了结构上类似的问题。这些制剂可能只能与其他化学物质结合使用；就像荒野上的猎犬一样，它们也可能取决于受害者之前的接触史（首先是DMBA，其次是巴豆油）。而且，就像柯南道尔笔下的生物杀手一样，它们也可能取决于多种原因：刺激剂会促进肿瘤的发展，但只有在使用了引发剂之后才会发生。那么，当一种物质只能在特定环境下协同作用时，我们该如何设计一种检测方法呢？

就在贝伦布鲁姆和舒比克发表这篇论文后不久，一位名叫欧文-塞利科夫的医生在新泽西州帕特森市开设了一家医疗诊所。他的办公室平淡而现代：饰面板、弧形台面的办公桌和几把椅子。战后，工厂开始倒闭，但帕特森的联合石棉和橡胶公司生产石棉绝缘材料的工厂仍在运营。一个石棉工人工会的成员加入了他的诊所。

塞利科夫对肺部疾病尤为敏感。50年代初，他学会了使用抗生素异烟肼治疗肺结核（他和几位同事因此获得了拉斯克奖）。不久，他开始注意到接触石棉的病人的肺部问题——最突出的是疤痕发炎病灶中的钙沉积。《泰晤士报》后来报道说：“这些人每天回家时，衣服上、头发上、午餐桶里都沾满了石棉的白色纤维。有时他们把自己生产的防火产品样本带回家给孩子们玩”。

随着时间的推移，这些案件出现了更加不祥的转机。塞利科夫证实了在英国和德国进行的研究，指出工人们都死于一种罕见的致命癌症：间皮瘤。X射线照出了癌症的白色阴影，穿过背部和肺底部。肿瘤常常侵犯脊柱和胸壁，导致痛苦的死亡。六十年代初，塞利科夫收集了六百三十二名曾在绝缘材料厂工作过的人的数据，其中有些人已经工作了很多年。在这些人中，塞利科夫记录了四十五例肺癌和间皮瘤病例，比预计的数字高出七倍。胃癌、结肠癌和直肠癌的发病率是预期的三倍。

然而，即使石棉被确定为一种主要的职业致癌物质，科学家们仍在努力了解它是如何致癌的。研究结果至今仍无定论。在1977年发表的一项研究中，研究人员将各种菌株暴露在石棉纤维中，结果没有发现石棉纤维与突变有关。毒理学家们坚持了下来。在一项研究中，研究人员在石棉中添加了几种其他化学物质，最终发现了细菌突变体。在另一项研究中，在动物细胞中检测到了石棉诱发的染色体异常。还有一项研究发现，注射了石棉的小鼠患上了癌症，但鉴于石棉作为人类致癌物的效力，其潜伏期似乎长得令人费解。而对接触过一种石棉的土耳其村民进行的一项研究却得出了相反的结论：灵敏的测试显示DNA损伤并没有增加。显然，接触石棉会增加患癌症的风险，但如何增加的并不明显。和巴豆油一样，石棉似乎是一种促进剂。首先产生突变，然后添加刺激物，细胞就会被推动成为肿瘤。

在科学界，喧闹的共识往往始于窃窃私语。早在癌症被理解为基因突变的疾病之前——事实上，早在"基因"和"DNA"这两个术语进入我们的科学词汇之前——一位名叫珀西瓦尔-波特的伦敦医生就写过一篇关于在烟囱清洁工身上出现的阴囊癌性溃疡的文章，这些清洁工自幼就被"推入狭窄的、有时是高温的烟囱，在那里他们被擦伤、烧伤，几乎窒息”。尽管这种病最初被归咎于性病——对于一个穷人的生殖器病变，除了假定他滥交之外，还有什么更好的解释呢？波特在1775年的一篇文章中猜测，“煤烟疣"是由于长期暴露于煤烟颗粒中，这些颗粒沉积在阴囊脊上造成的。

当然，将波特关于煤烟诱发癌症的研究结果推断为香烟焦油在人体中引起的癌症是很有诱惑力的。但是，在标准的埃姆斯试验中测试香烟焦油或烟雾一直是个挑战。香烟烟雾中肯定含有诱变剂——目前已发现六十多种——进而也含有致癌物质。然而，2023年的一项研究对人类肺癌中香烟烟雾造成DNA损伤的特征指纹进行了检测，结果出人意料。在吸烟者的癌症标本中，有92%的标本具有香烟烟雾导致基因损伤的明显指纹——它们具有与烟雾中DNA损伤物质相关的突变。但大约有8%的人没有这种损害，这表明这些癌症可能是通过其他机制产生的。

事实上，即使在吸烟者中，也有近十分之一的肺癌患者无法找到明确的发病机制，这让我们更有理由认为，我们可能遗漏了大量的致癌物质。多重打击模型告诉我们细胞内发生了什么，但巴尔曼知道，细胞并不是漂浮在行星之间的孤立的宇宙飞船。因此，他开始怀疑，有些"打击"与癌细胞无关，而是与癌细胞所在的组织环境有关。蛇虽然有毒，但仍必须用鞭子抽打它，以激起它的攻击；猎犬必须涂上油漆，让它在荒野上游荡。

“等等，等等，“当我起身离开他的办公室时，巴尔曼说。“我得给你看张照片。“他在电脑上调出了一张图片。几年前，他实验室里的一位博士后研究员获得了一种经过基因改造的小鼠品系；当给它们注射一种化学触发剂时，它们皮肤细胞中的一种强大的致癌基因就会被激活。但是，当触发器被施用时，却没有发生什么变化。他说：“这正是大多数遗传小鼠模型的情况。你触发与人类癌症有关的基因，然后等上几个月才长出肿瘤。猜猜我们激活癌症基因后发生了什么？什么都没有。突变细胞出现了，但没有肿瘤。”

接下来，他实验室的研究人员在小鼠皮肤上做了一个线性切口。还是没有肿瘤。然后，在偶然性和有意实验之间的边缘地带，巴尔曼的团队偶然发现了一个奇特的结果。研究人员在切口部位钉了三颗手术钉。(兽医对实验进行了严格监控，以尽量减少动物的痛苦）。这三个部位周围形成了愈合不良的伤口——慢性炎症。而在这三个部位恰恰长出了三个肿瘤。

巴尔曼用笔在电脑屏幕上指出了肿瘤的位置：“一、二、三，三个”。他接着说：“就像贝伦布鲁姆的实验一样。我们已经让细胞开始恶变，但它们仍然处于休眠状态。只有在慢性刺激使它们脱离正常状态后，它们才会形成肿瘤。突变细胞就静静地躺在那里，“他说。“是炎症唤醒了它们”。

我透过巴尔曼办公室的窗户望去。现在是下午6:30，路上的汽车开始像俄罗斯方块一样紧紧挨在一起。Uber的总部就在几条街外，是一座高大的玻璃建筑，很快就会搬空。不久之后，外面的空气中就会弥漫着车水马龙的味道。

“但如果这种刺激是由环境污染引起的呢，比如空气污染？“我问道。当然，手术缝合线并不是诱变剂，但它们会诱发肿瘤的形成。按照同样的逻辑，刺激性化学物质可能是我们吃的一种物质，或者是我们让孩子接触的一种化学物质，或者是我们不经意间呼吸到的环境中的某种东西。它可能不会被埃姆斯试验或任何标准的毒理学研究发现。会不会因为我们没有找对地方，而错过了一个促进剂的世界呢？

巴尔曼说：“这个问题你得去问伦敦的查尔斯-斯旺顿。”

查尔斯-斯旺顿的实验室位于国王十字附近的弗朗西斯-克里克研究所。和巴尔曼在旧金山的研究中心一样，这座建筑也有一个巨大的开放式中庭，层层叠叠的玻璃墙、一排排电梯和相连的走道。我想，癌症实验室都是克隆的。

克隆人就是斯万通的研究对象。在癌症生物学中，“克隆"是指一组基因相同的细胞。想象一下一个庞大的细胞家族：曾祖父、他的孩子、他们的孩子、他们的孩子。在细胞分裂的过程中，有些细胞可能发生了突变，它们被称为亚克隆。但整个群体是"克隆相关"的——也就是说，他们之间都有一条遗传线相连。

斯旺顿身材纤细，看起来像个运动员，他的身体肌肉发达，似乎去掉了所有多余的部分，包括头上的头发。他的开创性工作是在过去十年中完成的，内容是随着肿瘤的生长追踪人类癌症中的克隆体。在他看来，癌症是一种克隆竞争疾病。随着癌症的发展，哪些克隆会成为主导克隆？他的研究对癌症的演变过程进行了细致的描述。一厘米长的肿瘤大约包含一亿个细胞。斯旺顿解释说：“这一亿个细胞都是一个细胞的后代，也就是说，它们是克隆相关的。“但是，当肿瘤发展到一定程度时，它已经包含了无数的单个克隆。”

这是癌症令人不寒而栗的两面性：每种癌症都来自一个细胞，但每种癌症又包含成千上万个在时间和空间上不断进化的克隆。要治疗或治愈癌症，就必须解决这种令人难以置信的基因多样性问题。这是一场克隆战争。其临床意义显而易见。发生突变从而对抗癌疗法产生抗药性的克隆，是那些繁衍生息并形成转移的克隆。“你不可能永远领先于所有这些克隆，“斯旺顿说，这强调了从一开始就努力防止肿瘤形成的重要性。

2019年6月，斯旺顿飞往韩国，就癌症的克隆进化发表演讲。时差、疲惫和困倦让他结束了演讲，走向酒店大堂的接待处。他说：“你知道的，例行公事。聊聊天，喝杯酒，吃点零食，然后上床睡觉”。

一位年轻的中国台湾医生拦住了他。他仔细聆听了斯旺顿关于肺癌突变的演讲。医生给他看了一张全球细颗粒空气污染地图，然后又给他看了一张非吸烟者肺癌发病率的地图。斯万顿说：“我想我可能有点醒悟了。有些地区存在惊人的相关性。在中国华南、中国台湾、中国香港南北两侧的地区，你可以看到这两种现象的并列关系”。

这就是神秘之处。迄今为止，空气污染尚未被证明具有明显的致突变性。空气中的微小颗粒物——因其大小（不超过2.5微米，比人的头发丝宽度小30倍）而被称为PM2.5——会进入肺部的小气道。但这种物质并不会对DNA造成明显的破坏；可能是其中存在的潜在诱变剂没有达到足够的浓度。斯旺顿想知道，空气污染与非吸烟者患肺癌之间的相关性可能是什么原因造成的。

回到伦敦后，斯旺顿把这个项目交给了三位研究人员：威廉-希尔（William Hill），一位威尔士跑步爱好者；艾米莉亚-林（Emilia Lim），一位热情洋溢的加拿大人，她的新加坡祖母从不吸烟，但却患上了肺癌；克莱尔-韦登（Clare Weeden），一位澳大利亚侦探小说爱好者。当从未吸烟的人患上肺癌时，恶性细胞通常会携带一种名为表皮生长因子受体（EGFR）的基因突变。林与一组流行病学家合作，利用英国、韩国和台湾的数据集，研究了空气污染与表皮生长因子受体突变肺癌之间的联系。她发现，在这三个国家中，空气污染程度越高，表皮生长因子受体突变肺癌的发病率就越高。英国生物库（Biobank）追踪了约五十万志愿者的健康状况，并生成了更多数据，帮助证实了空气污染与非吸烟相关肺癌之间的联系。

在一个阴雨绵绵的早晨，我在克里克研究所见到了希尔和韦登。(当时大约11点，实验室里热闹非凡。希尔带我走到他的实验台前。他的实验台上堆满了一个个岌岌可危的盒子——每个盒子里都装着几十张玻璃切片和组织切片——让人不禁想起英剧《霍华德庄园》（Howards End）中那个倒在可怜的伦纳德-巴斯特（Leonard Bast）身上的书柜。

希尔把手伸进抽屉，拿出一个装满煤黑色污泥的小瓶。“那是灰尘和烟尘悬浮颗粒的溶液，“他解释说。“这是液态空气污染。”

我摇晃着小瓶，看着颗粒上升和沉淀。就好像有人用从我在纽约的窗户上擦掉的污垢做了一个可怕的雪球。

“小心点，“希尔说。“它来自美国国家标准研究所，液体中含有从空气污染的城市环境中收集的颗粒的特定成分。每瓶大约一千五百磅。昂贵的烟尘”。

希尔、林和韦登开始了他们的小鼠实验，这些小鼠经过基因工程改造，具有一种突变的表皮生长因子受体基因，这种基因可以通过化学触发器激活。研究人员激活了小鼠肺细胞中与癌症相关的基因后，这些动物出现了散发性肿瘤——一种低背景的恶性肿瘤。希尔说：“接下来就是棘手的部分了。“研究人员在一些小鼠的肺部注入了不同剂量的昏暗空气污染液体。十周后，当小鼠接受检查时，数据令人震惊：随着混合物剂量的增加，肺部肿瘤的发生频率也在增加。剂量最高时（因此，灌入的微粒数量也最多），肺肿瘤的数量几乎增加了十倍。

机制是什么？希尔、林和韦登利用基因测序技术，比较了未接受处理的小鼠和接受PM2.5处理的小鼠身上出现的肿瘤。在这两种肿瘤中，他们都发现了被特意激活的表皮生长因子受体突变，而且不出所料，还有一些突变是自发产生的。

但关键是他们没有发现什么。希尔说：“对照组小鼠的突变数量与治疗组小鼠的突变数量没有明显差异。“导致这些小鼠肿瘤数量增加十倍的原因并不是癌细胞内部产生了新的突变。希尔和他的同事怀疑，液化空气污染的影响存在于癌细胞之外。希尔说：“于是我们回到组织中，解剖出肿瘤，切片，在显微镜下观察。“他们发现，暴露在空气污染中的小鼠肺部充满了炎症细胞。

希尔带我走到他桌上的显微镜前。这个设施有几十台功能强大的显微镜，但这台显微镜只是学校实验室里的那种基本仪器。我透过镜头看了看小鼠肺部的薄片。希尔告诉我：“这是我们用大剂量空气污染处理过的一只小鼠的肺部切片。“切片中央是一个圆盘状的肺部肿瘤，里面挤满了畸形的恶性细胞，但肿瘤就像沸腾的炎症海洋中的一只筏子。研究人员的分析提供了对炎症细胞的详细描述。他们发现了一种特殊的巨噬细胞——这种细胞因其体积大、吃外来颗粒而得名——通过泵出一种强效炎症信号——白细胞介素-1β，启动了免疫反应。当用抗体阻断白细胞介素-1β时，空气污染暴露的影响就会减弱。当希尔、林和韦登用免疫缺陷小鼠重新进行实验时，空气污染的影响消失了。巨噬细胞及其信号在某种程度上促进了肿瘤的发展。

“但现在这个谜题真的加深了，”韦登说。我们从楼上的实验室搬到了一楼大厅的一圈沙发上，在那里，韦登可以看着她四个月大的女儿，她的女儿和她最喜欢的毛绒玩具小鸭嘎嘎一起睡在婴儿车里。我们轻声说话以免惊扰婴儿。“如果她动了，嘎嘎就会叫，然后她就会醒过来，”韦登说。“一旦她醒了，一切就都结束了。”

让希尔、林和韦登感到困惑的是肺癌的人类流行病学：如果PM2.5不是一种诱变剂，而只是唤醒了一种已经存在的突变细胞的生长，那么这种原始的突变细胞是从哪里来的呢？韦登继续小声说话，指了指熟睡的孩子。这让人隐约感到一种阴谋论的味道，仿佛我们正在冒犯一种古老的正统观念。“这有点疯狂，不是吗？“她说。“近四年来，我们一直是遗传学实验室的局外人，在别人都在进行基因测序和寻找克隆人的时候，我们却在研究污染污泥。现在情况反过来了。我们是克隆猎人。我们又回到了遗传学的最前沿，寻找变异克隆人。“电梯库里传来一声尖锐的哐当声。值得庆幸的是，婴儿又睡着了。

如果原始的突变细胞在接触PM2.5之前就已经存在，那么几十年来为追踪罕见克隆而开发的基因工具应该能够找到这些细胞。因此，研究小组采用最先进的"深度测序"方法，对人类患者的正常肺组织碎片进行了检测，对数千条DNA链进行了数千次检测，以达到高精度。在相当少数的病例中发现了表皮生长因子受体突变细胞。研究人员计算出，这些细胞的发生率大约为50万分之一，这听起来微不足道，但要知道肺细胞的数量可能高达数万亿。这些突变细胞的天性就是癌变——只要它们接受了正确的培育。

希尔、林和韦登并不是唯一发现潜在癌细胞潜伏在组织中的研究人员。2015年，一个科学家小组研究了眼睑细胞，这是一个经常暴露在紫外线下的皮肤区域。(大约五分之一到三分之一的细胞携带导致皮肤癌的突变，而且携带其中一些突变的克隆已经扩大，这表明存在正向选择。然而，这些患者中没有一个患有明显的皮肤癌。这些研究表明，健康人可能有一批潜在的癌变克隆。

“这就是答案，“斯旺顿在后来与我交谈时告诉我，他的声音中透着一股强烈的震撼。“最简单的解释是，不吸烟的人和吸烟的人，他们的肺部都有预先存在的突变细胞，尽管频率非常罕见。在空气污染诱发癌症的情况下，PM2.5颗粒会激活免疫细胞，形成炎症环境。“而突变细胞正是在这种烟尘刺激炎症的泥潭中找到了自己的立足点。

斯旺顿的模型与标准的致癌模型截然不同。在这种情况下，肿瘤并不是一个突变一个突变地进化（尽管随着肿瘤的生长，额外的突变仍会累积）。最初的突变克隆已经存在，是等待激活的潜伏细胞。

“那为什么我们没有爆出癌症呢？“我回想起巴尔曼的幻灯片，问道。几个月前，我做了一个小手术，医生在我的皮肤上留下了九个钉子。为什么没有长出九个肿瘤呢？

斯万顿说：“这其中有一些运气不好的因素——你必须在错误的时间、错误的地点和长时间内长出一个错误的细胞。“斯万顿说：“也可能存在遗传影响，或基因与环境的相互作用，抑制或加速了某些克隆的生长。就像生活中的许多事情一样，致癌也需要自然和后天的正确结合。”

斯旺顿实验室在今年早些时候的《自然》杂志上发表了关于空气污染与肺癌研究结果的论文，该论文以不祥之兆结尾：“我们的数据表明，正如之前提出的那样，空气污染物与肺癌之间存在机理和因果关系，并证实了之前关于肿瘤促进的研究结果，为限制城市地区颗粒物排放提供了公共卫生授权。这种风险波及广大人群。“希尔告诉我：“世界上99%的人口暴露在超过世界卫生组织公布的安全准则的空气污染中。“吸烟比空气污染更容易增加患肺癌的风险，但暴露在空气污染中的人数如此之多，两者的总体危害可能相差无几。据斯旺顿估计，空气污染引起的肺癌每年导致七、八百万人死亡。

刊登空气污染论文的那期《自然》杂志的封面是一张烟雾缭绕的新德里——我的家乡——的照片。就在我写这篇文章的时候，已经是11月份了，由于空气污染程度已经达到了被认为对人类居住有危险的极限，这座城市已经部分封锁。我想起了年轻时的一个悲惨时刻，当时政府决定在新德里最繁忙的一个交通路口顶上竖起一个污染测量仪。汽车、摩托车和卡车在十字路口蜿蜒穿行，冒出滚滚浓烟。工厂向天空喷出黑灰的空气。被烟灰熏黑的树木像幽灵一样矗立在公路两旁。一天早上，我抬头看了看空气污染指数仪，发现我看不清数字。玻璃状的正面是黑色的。测量烟尘的装置已经被烟尘遮住了。

斯旺顿告诉我：“让我告诉你一个只有少数流行病学家还记得的事实。“英国流行病学家理查德-多尔（Richard Doll）和奥斯汀-布拉德福德-希尔（Austin Bradford Hill）试图找出肺癌的病因时，他们将怀疑的范围缩小到了两个主要的候选病因。其一是吸烟，他们因确立了香烟与癌症之间的联系而至今仍为人称道。但是，斯万顿指出，他们的经典论文提到了另一个癌症相关因素——靠近主要道路、煤气厂、工业厂房和煤火，因此，推而广之，就是暴露于高浓度的空气污染中。“我在想，如果生物学家当时有工具来研究这个原因，癌症预防的历史可能会写得不一样，“斯旺顿喃喃自语。

福尔摩斯迷们都知道，在《巴斯克维尔的猎犬》中，侦探最终也没有抓到凶手。恶棍斯泰普尔顿在难以穿透的迷雾中徘徊，被吸入荒野的沼泽中，窒息而死。他只留下了最基本的痕迹：一只靴子和一盆他用在猎犬身上的磷光涂料。

我问巴尔曼，我们怎样才能设计出一种通过改变组织环境——癌细胞的环境——来诱捕致癌物质的方法。能否对环境致炎物进行埃姆斯试验？我们常用"炎症"一词，好像我们明白自己在说什么。但再深入一点，这个词的含义就会变得五花八门。是自身免疫性疾病的慢性刺激？病毒后综合症的残留？无法愈合的伤口？考虑到斯旺顿团队所发现的炎症具有极强的特异性——似乎是由巨噬细胞产生的白细胞介素-1β介导的——那么什么样的测试才能捕捉到这种形式的炎症呢？

“我真的不确定，”巴尔曼坦白道。但有迹象表明，我们应该从哪里开始寻找。他一直在与一个团队合作，试图创建这样一个测试。一个版本依赖于使用一种特殊类型的“类器官”——在这种情况下，皮肤细胞和免疫细胞的三维集群一起培养。(我自己的实验室也在研究类似的癌症类器官。)原则上，化学刺激物可能会诱导免疫细胞产生炎症级联反应，而这种炎症反过来又可能使癌细胞生长。

或者，致癌物猎人可以研究巨噬细胞。例如，他们可以将巨噬细胞暴露于化学物质中，从而启动特定的免疫反应，这种反应部分由白细胞介素-1β介导。或者，他们可以在动物或人体中寻找免疫信号特征，以此来替代会诱发癌症的炎症。显示免疫细胞失衡的信号可能预示着一种"促癌"状态，也许会导致更密集的监测以预防癌症。至少在一开始，这种方法不一定能找出罪魁祸首，但它能提供不当行为的证据，就像在猎犬的足迹上发现一盆磷光涂料一样。

从斯旺顿的实验室走到圣巴多罗买医院大约需要半个小时。伦敦的下午气候宜人，我决定步行前往。我漫步走上格里维尔街，朝医院走去。西边大约一英里半的地方是伦敦卫生与热带医学学院，在那里，奥斯汀-布拉德福德-希尔与医学研究委员会的多尔合作，对四万多名医生进行了长达29个月的跟踪调查，并发表了关于吸烟与肺癌的经典研究报告。往东走不到两英里，就是伦敦医院的病房，穆里尔-纽豪斯和希尔达-汤普森曾在那里报告过暴露于石棉的间皮瘤患者的情况。

我坐在路边的长椅上，再次阅读《自然》杂志。一位热衷阅读的朋友曾告诉我：“鉴别一部伟大文学作品的唯一方法就是，刚开始阅读这部小说的你和读完这部小说的你已经不是同一个人了。小说改变了你。“伟大的科学著作可能也是如此。它从根本上改变了你看待世界的方式。斯旺顿的团队利用流行病学、毒理学、免疫学和人类遗传学来解开这个谜团，然后将它们整合成一个因果关系、生物学上合理的致癌机制。这是我在科学界遇到的学科间最优雅的调和之一。

塞利科夫发现的与石棉有关的肿瘤？那么，石棉很可能是一种促进剂，而不是诱变剂，它的致癌特性可能是它所产生的刺激的结果。纤维可能会召唤巨噬细胞和其他免疫细胞，在肺部产生疤痕和炎症，这种刺激可能会唤醒预先存在的恶性克隆。香烟？焦油中的化学物质会导致突变。烟灰微粒是刺激物。尼古丁使人上瘾。简而言之，香烟实现了令人担忧的三连胜：致炎剂、致突变剂和致瘾剂，所有这一切都被卷入一个薄薄的圆筒中，非常方便。

一个年轻人在薄荷醇的朦胧中从我身边走过，拿着一支电子烟。灼热、蒸发的化学混合物颗粒飘进了他的身体。我想知道对他的肺部进行活检会发现什么。一辆路过的摩托车咳出了一串黑色的尾气，我真希望自己戴上了口罩。我发现自己只能从化学刺激物和炎症的角度来思考周围的世界。此时已是下午三点左右，我意识到自己已经到了圣巴多罗买医院的大门口，波特曾在这里报告过那些有害的煤灰疣。斯旺顿也曾在那里接受过一些医学训练。我还记得，华生第一次见到福尔摩斯也是在这里。

环境致癌物一直都很难找到，因为毒理学是一门实验科学，而流行病学是一门观察科学。这是一场疯狂的追逐：人体研究经常会发现细菌和动物试验无法解释的难题。而且，在实验室环境中往往很难再现"环境”。(谁知道美国国家标准与技术研究院还出售瓶装空气污染物质？）幸运的是，这些领域正在融合；我们在捕捉新的罪魁祸首方面变得越来越聪明。但是，我们才刚刚开始了解到底有多少污染源。

离开圣巴多罗买医院时，我感到迫切需要重温柯南道尔的世界。我叫了一辆出租车，本着完成旅程的精神，坐到了福尔摩斯居住的贝克街。♦

• Tags:
• 笔记